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心梗的干细胞治疗和临床研究最新进展

茂柯健康编辑团队 2019-12-14 发布

| 干细胞为心梗患者带来福音

急性心肌梗塞抢救治疗后,大约23%的幸存者在30天内进展为心功能衰竭。即使没进展到心功能衰竭阶段,患者生存质量也很低。干细胞的出现及动物实验的有效性,给急性心肌梗塞患者的康复带来很大的希望。虽然药物治疗、溶栓、冠状动脉支架置入和冠状动脉旁路移植术已被临床用于治疗心梗,提高患者的存活率,但这些方法不能从根本上修复受损的心脏,恢复心脏功能。

| 心脏的再生潜能

在成年哺乳动物中,心肌细胞周期进入是极其罕见的,小鼠心室心肌细胞在36小时内进行DNA合成的只有0.0006%;在局部烧灼心肌后测量心肌细胞的DNA合成,观察到略高的增殖指数为0.0083%。有趣的是,有研究发现心肌细胞的更替率似乎随着年龄的增长而下降,从25岁时的每年1%周转率到75岁时的0.45%;在正常寿命期间,只有不到50%的心肌细胞被交换,这表明人体存在一种低频、稳态再生的内源性机制。目前尚不清楚心肌细胞是通过干细胞/祖细胞群体的分化来更新,还是通过现有心肌细胞的细胞分裂来更新,还是两者兼而有之。

心肌细胞被认为处于终末分化状态。然而,心肌细胞周期活性和增殖能力在物种和生命阶段不同。来自某些动物的心肌细胞,如Axolotl,青蛙,蝾螈和斑马鱼,保持终生增殖的能力。相比之下,成年哺乳动物的心肌细胞是永久静止的。在受伤后,1天大的小鼠的心脏可以在3周内再生,而且心脏恢复区的大多数心肌细胞来自预先存在的心肌细胞,但是7天龄的小鼠的受伤的心脏不能重新填充丢失的心肌细胞。这些研究定义了出生后第一周小鼠心脏失去再生能力的过渡期。这个再生时间窗与出生后哺乳动物心肌细胞退出细胞周期的时间段相关。

一个新生婴儿在心肌梗死后表现出功能性心脏恢复的案例报告,表明人类新生儿心脏具有一定程度的再生能力。随后有证据表明,心肌细胞更替发生在成年哺乳动物的心脏中,包括人类。然而,心肌细胞的再生速度太慢,显然不足以恢复受伤的人心脏的收缩功能,在心梗之后可能失去多达10亿个心肌细胞。因此,建立心脏再生疗法是修复心脏病患者受损心脏的重要步骤。

| 心脏修复的细胞疗法

非心肌细胞,包括骨骼肌成肌细胞,骨髓衍生细胞和间充质干细胞(MSC),已经成为心力衰竭细胞治疗的主要来源。

1)骨骼肌成肌细胞

第一个使用的细胞是骨骼肌成肌细胞,它们被期望使受伤的心脏重新肌化并恢复收缩功能。在动物模型中,移植的骨骼成肌细胞存活并分化为肌源性谱系,治疗改善了缺血性和非缺血性心肌病的射血分数。最初的临床试验显示出积极的效果,移植骨骼肌成肌细胞可以改善缺血性心肌病患者的心功能。不幸的是,长期随访研究没有显示出有益的效果。此外,由于骨骼肌母细胞不能与周围心肌细胞发生电生理方面的整合,发生了诸如心律失常等不良反应。这些不良的结果排除了骨骼肌成肌细胞在进一步的临床研究中的使用。

2)骨髓衍生细胞

随后用于心脏再生治疗的细胞是未经选择的骨髓来源的单个核细胞,这在心脏病的临床研究中得到了广泛的验证。早期临床试验表明骨髓来源的单个核细胞移植通过改善射血分数对急性心肌梗死患者产生了一些有益的效果。不幸的是,包括更大的患者群体以及良好的随机和双盲设置的多个临床试验并没有重现这些早期的有益结果。

早期临床试验的一个主要缺陷是移植的干细胞分化为心肌细胞的能力有限。因此,科学家们面临的挑战是在体外高效地产生功能性心肌细胞,能够移植到受伤的心脏上。研究的第一个细胞来源是胚胎干细胞(ESC),来源于早期胚胎囊胚阶段的内细胞团。由于ESC很容易扩增,在体外可以分化为心肌细胞,这些细胞为移植提供了获得足够数量的心肌细胞的机会。在心梗动物模型中,将ESC来源的心肌细胞移植到受损的心脏中改善了心功能,尽管植入率很低。但是依然能检测到与ESC衍生的心肌细胞治疗相关的并发症,如心律失常等。此外,使用ESC给临床应用带来了重大问题,如肿瘤发生和免疫排斥的风险。

iPS技术还提供了一种新的基于细胞的心脏修复方法,使自体或异体移植成为可能,并避免了与ESC相关的伦理问题。虽然早期研究表明,移植人iPSC来源的心肌细胞可以减弱免疫抑制的猪心梗模型中的心脏重塑并改善LVEF,但大多数移植的人iPS来源的心肌细胞在受伤的心脏中没有显示出长期存活。在2016年的一项研究中,移植的异体iPS来源的心肌细胞在猕猴的梗死心脏治疗后存活了12周,心功能得到改善;然而,进行细胞移植的动物有大量的室性心动过速的发生率,这可能是由于移植的iPS来源的心肌细胞的不成熟状态所致。

随着培养技术的发展,在产生高纯度和足够数量的iPS来源的成熟心肌细胞方面已经取得了改进,这些改进有望通过增加移植细胞的数量来提高细胞保留率,并降低与未分化未成熟细胞相关的肿瘤发生和心律失常的风险。此外,为iPS来源的心肌细胞提供支架,如水凝胶或细胞片,可以改善治疗结果。

3)间充质干细胞治疗

间充质干细胞(MSC)作为一种重要的细胞治疗手段,而且来源非常丰富,被广泛应用于各种缺血性疾病的实验或临床治疗。

多个动物模型均证明MSC能治疗急性心梗,减少心脏梗死区面积、抑制了梗死区的组织纤维化、改善心功能和提高射血分数。甚至韩国批准FCB-Pharmicell公司开发的MSC药物“Hearticellgram-AMI”用于治疗急性心肌梗死。然而,meta分析的结果显示,MSC的治疗效果并不令人满意,MSC移植的急性心梗患者左心室收缩功能(LVSF)的增加仅为3%-10%。

基于MSC治疗心血管的临床前和临床研究显示出不一致的结果,经过综合分析,研究者提出部分关键原因是研究特定剂量和/或给药途径(ROA)的差异。其他关键的影响因素,还包括细胞治疗过程中的关键步骤,如供体选择、体外扩增、注射途径、在恶性移植微环境中存活、迁移、分化和旁分泌功能需要优化。

| 间充质干细胞治疗的优势

1)减少炎症反应,避免心肌细胞凋亡和死亡

MSC旁分泌因子包括细胞因子,还有microRNAs和exosome。这些因子可以诱导免疫调节和抗炎作用,通过抑制炎症介质的活性和调节免疫细胞的功能来证明。MSC移植后,受损的心肌组织中单核细胞趋化蛋白-1的水平显著降低,炎症细胞浸润减少和炎症因子浓度降低,同时抑制I型和III型胶原的沉积,从而显著改善了心梗模型的心肌功能。冠状动脉内灌注MSC通过STAT3依赖性机制改善缺血后左心室功能,减少促凋亡和促炎信号传导。

 

2)促进血管再生,改善缺血缺氧

MSC分泌的生长因子(比如HGF、VEGF、bFGF等)具有强烈的促血管生成作用,不仅促进内皮细胞增殖和迁移,而且减少内皮细胞凋亡。

MSC不仅分泌VEGF,还分泌血管生成素(Ang)。血管生成素(Ang)是另一种与管子形成和平滑肌细胞分化和增殖相关的内皮特异性生长因子。虽然VEGF和Ang都是促血管生成因子,但它们在新血管形成中扮演不同的角色,VEGF是形成新的未成熟血管所必需的,而Ang则更有助于血管的成熟和稳定,增加血管密度,减少瘢痕组织的形成,改善心功能。

3)预防纤维化

MSC在多个组织器官都有抗纤维化的治疗作用,或预防纤维化,或阻断纤维化进展,包括肝脏、肺脏、肾脏和心脏。MSC抗纤维化作用存在于多重机制,包括抑制免疫反应导致的炎症、特异的细胞因子、外泌体(包括microRNA)、Wnt/β-catenin信号通路、TNF‑α/TGF‑β1/ERK1/2信号通路,以及极化巨噬细胞、抑制成纤维细胞/肌成纤维细胞的激活等等。

| 总结

尽管MSC的免疫原性和移植物排斥反应较低,但缺血后微环境中促凋亡因子和局部炎症明显削弱了MSC的存活。目前认为MSC治疗心肌梗塞的机制不在于迁移到损伤心肌部位的MSC分化为心肌细胞,而是通过分泌细胞因子发挥作用。

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